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企業(yè)展示2022年5月份FDA CDER發(fā)布了《Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies》征求意見稿，規(guī)定了放射性人體試驗(yàn)的開展條件、樣品采集和報(bào)告要求等試驗(yàn)細(xì)節(jié)。
傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)通常無法定量檢測(cè)所有的代謝產(chǎn)物，采用傳統(tǒng)的質(zhì)譜技術(shù)手段進(jìn)行物質(zhì)平衡研究，回收率往往處于較低的水平，并且由于代謝產(chǎn)物鑒定不完全，可能忽略掉一些代謝途徑，對(duì)于主要代謝酶的判斷不夠準(zhǔn)確。如果某些高濃度代謝產(chǎn)物無法被識(shí)別，其潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)得不到充分評(píng)估。而放射性示蹤法可彌補(bǔ)傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)的不足,對(duì)進(jìn)一步闡釋藥物在體內(nèi)的變化過程能夠起到一定的幫助作用。
一、什么類型的藥物需要開展人體放射性標(biāo)記物質(zhì)平衡研究？
2.基于基礎(chǔ)藥理學(xué)和非臨床ADME信息，其代謝和消除途徑已知的藥物，如單克隆抗體、內(nèi)源性物質(zhì)及類似物（例如：多肽、激素、寡核苷酸治療藥物）。
3.在尿液中回收率≥90%，且尿液回收的物質(zhì)大部分以原形藥物存在（代謝很少）的藥物。
二、人體放射性標(biāo)記物質(zhì)平衡試驗(yàn)的一般設(shè)計(jì)
放射性物質(zhì)平衡試驗(yàn)中給藥劑量分為受試物劑量及放射性劑量?jī)煞N。
受試物的劑量應(yīng)在治療劑量范圍內(nèi)。如在開展物質(zhì)平衡研究時(shí)，治療劑量范圍尚未確定，則應(yīng)使用藥代動(dòng)力學(xué)線性范圍內(nèi)的劑量。
放射性劑量應(yīng)基于臨床前放射性物質(zhì)平衡和放射性組織分布的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量估算。還應(yīng)該酌情考慮其他與人體安全有關(guān)的組織（如國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)（ICRP）、放射防護(hù)咨詢委員會(huì)（ACRP））的指導(dǎo)意見。在FDA 2017-2019年批準(zhǔn)的化藥NME當(dāng)中，有77.4%的人體物質(zhì)平衡試驗(yàn)，給藥放射性劑量在35-200 μCi之間，僅有極少部分約1.7%大于200 μCi。對(duì)于人體暴露小于0.5 μCi的微劑量試驗(yàn)，一般不要求給出臨床劑量學(xué)研究報(bào)告[1]。
2.給藥制劑的要求
試驗(yàn)室小規(guī)模合成的放射性制劑與GMP車間生產(chǎn)的臨床制劑存在差異，但該制劑提供的信息仍然可以滿足人體放射性物質(zhì)平衡的研究要求。在EMA 指南中明確提出，如果有相關(guān)研究表明生物利用度明顯依賴于制劑，應(yīng)討論人體物質(zhì)平衡研究中使用的制劑的生物利用度情況[2]。
給藥制劑配制完成后應(yīng)提供相應(yīng)批次的COA（至少包含配方組成、放射總量及穩(wěn)定性等信息）以支持臨床研究中心給藥。
樣本種類及樣本采集終點(diǎn)：全血、血漿、尿液、糞便。全血及血漿樣品的收集時(shí)間建議與臨床I期時(shí)間點(diǎn)設(shè)置保持一致，血液樣本采集至少滿足5個(gè)半衰期，連續(xù)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)血藥放射性濃度小于2倍血漿本底值。尿液及糞便持續(xù)收集至每例受試者的生物樣本（尿液+糞便）的總放射性超過給藥量的90%；連續(xù)兩天收集的尿糞放射性量低于給藥量的1%。 放射性定量檢測(cè)：全血、血漿、尿液和糞便的總放射性。 非放射性定量檢測(cè)：血漿中原形藥物及代謝物的濃度。 放射性與非放射性相結(jié)合的代謝產(chǎn)物鑒定：建議將每個(gè)受試者的血漿、尿液和糞便樣本單獨(dú)進(jìn)行代謝物譜分析，而不是將所有受試者的樣本混合后進(jìn)行檢測(cè)。特殊情況下如藥物整體暴露量低也可混合所有受試者的樣本更有助于完成代謝物鑒定。研究結(jié)果需提供占血漿中藥物總相關(guān)物質(zhì)暴露量的10%以上代謝物的結(jié)構(gòu)表征；理想情況下排泄樣品中80%的放射性物質(zhì)應(yīng)該完成結(jié)構(gòu)鑒定如果可鑒定物質(zhì)低于80%應(yīng)給出充分的理由。
三、人體放射性標(biāo)記物質(zhì)平衡試驗(yàn)的開展時(shí)間 有濟(jì)醫(yī)藥已取得輻射安全許可證，可以承接3H、14C、125I、99mTc等放射核素標(biāo)記物的非臨床與臨床相關(guān)研究。目前有三項(xiàng)放射性同位素示蹤試驗(yàn)開展中。 如您有任何業(yè)務(wù)咨詢 歡迎掃描左側(cè)市場(chǎng)部微信二維碼 我們將及時(shí)回答您的問題
對(duì)于一些長(zhǎng)半衰期的原形藥物或代謝物，當(dāng)延長(zhǎng)收集時(shí)間仍不能實(shí)現(xiàn)回收率超過90%時(shí)，則應(yīng)考慮調(diào)整樣品采集方案，如允許受試者暫時(shí)離開機(jī)構(gòu)，并于規(guī)定時(shí)間內(nèi)回到研究中心采集樣本，通過建模等的方式補(bǔ)全未采集的數(shù)據(jù)。
對(duì)于吸入給藥劑型特殊不便于制備放射性給藥制劑的，可以更改臨床給藥方式對(duì)藥物進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。
[2] 王璐, 張澤茹,and 邵鳳."~(14)C標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究設(shè)計(jì)和結(jié)果簡(jiǎn)介." 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 37.05(2021):568-571. doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.05.018.
[3] Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry, (March 2022, FDA)
[4] Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry, Revision 2 (March 2020, FDA)
[5] 《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年12月）
[6] 《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年5月)
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