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有濟(jì)說 | 數(shù)據(jù)完整性在臨床試驗(yàn)生物分析實(shí)驗(yàn)室的良好實(shí)踐


近年來，在GMP、GCP、GLP和 GTDP的檢查中，數(shù)據(jù)完整性、文件和記錄管理規(guī)范性方面的缺陷數(shù)量大大上升[1],這使得數(shù)據(jù)完整性成為了目前法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的全球性問題，對(duì)臨床試驗(yàn)生物分析實(shí)驗(yàn)室（以下簡(jiǎn)稱實(shí)驗(yàn)室或生物分析實(shí)驗(yàn)室）的從業(yè)人員也是個(gè)重要課題。


那么生物分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該如何保證數(shù)據(jù)完整性呢？研讀各個(gè)國(guó)家和組織的數(shù)據(jù)完整性的相關(guān)指導(dǎo)原則可以發(fā)現(xiàn)，盡管這些文件的描述或有不同，但對(duì)數(shù)據(jù)完整性的期望都是一致的，都需要確保數(shù)據(jù)在整個(gè)生命周期中保持完整、一致、準(zhǔn)確、可信和可靠[2]，即數(shù)據(jù)管理需滿足ALCOA+原則。因此本文將從ALCOA+原則出發(fā)，來探討數(shù)據(jù)完整性在生物分析實(shí)驗(yàn)室的良好實(shí)踐。










1. Attributable可歸屬的

在紙質(zhì)記錄中，可以通過在每一張/每一系列記錄中手寫簽名或者首字母縮寫同時(shí)簽署日期的形式追蹤到產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人。為每一個(gè)可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人保留簽名簿，留下中英文簽名字跡和機(jī)構(gòu)內(nèi)唯一的首字母縮寫。

隨著越來越多的自動(dòng)化技術(shù)被引入，Watson LIMS系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)控系統(tǒng)、酶標(biāo)儀系統(tǒng)、LC-MS/MS系統(tǒng)等計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)被應(yīng)用，這類產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)的系統(tǒng)應(yīng)該做到為每一位用戶創(chuàng)建唯一的賬號(hào)，保留賬戶清單、申請(qǐng)賬戶和創(chuàng)建賬戶的記錄，并通過將用戶與創(chuàng)建、修改或刪除數(shù)據(jù)的動(dòng)作的鏈接追蹤到唯一的用戶登錄，也就是是指能顯示用戶身份（ID）、日期和時(shí)間戳的審計(jì)追蹤。






2. Legible清晰

數(shù)據(jù)記錄人應(yīng)字跡清晰，不涂改記錄，如果有必要進(jìn)行更改，用單線將原始值劃掉，寫明更改的原因、修改人和日期。修改前后的數(shù)據(jù)都需要能清晰可辨。對(duì)于電子數(shù)據(jù)，有任何更改都能被審計(jì)追蹤捕獲。

記載數(shù)據(jù)時(shí)使用可永久保存的墨水（黑色簽字筆，或藍(lán)色簽字筆用以區(qū)別于復(fù)印件），不使用鉛筆等任何可擦寫或褪色的墨水。

需要注意有些儀器配備的打印紙是熱敏紙或光敏紙，這種打印輸出有褪色風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)復(fù)印保存以確保長(zhǎng)期可讀。






3.Contemporaneous同步

在數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)記錄，不提前或回溯記錄，記錄活動(dòng)的日期和時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)，創(chuàng)造便利的環(huán)境，方便訪問的用于記錄原始數(shù)據(jù)的記錄的當(dāng)前版本（可采用所有實(shí)驗(yàn)人員均能訪問的共享網(wǎng)盤保存電子版記錄，可供隨時(shí)打?。?、在活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)配備打印機(jī)或確保打印機(jī)鄰近活動(dòng)場(chǎng)所、盡可能采用自動(dòng)化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、為酶標(biāo)儀、液質(zhì)聯(lián)用儀等儀器連接打印機(jī)等，以便及時(shí)記錄數(shù)據(jù)。





4.Original原始

數(shù)據(jù)或信息的首次或源捕獲，例如人工觀察的原始紙質(zhì)記錄或計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的電子原始數(shù)據(jù)文件，在第一次捕獲時(shí)都必須正確完整的記錄下來并保存。原始記錄應(yīng)當(dāng)直接記載于規(guī)定的記錄文件上，不得通過非受控的載體暫寫或轉(zhuǎn)錄[4]。 
在某些情況下經(jīng)過核實(shí)的副本也可被視為原始數(shù)據(jù)保存：多個(gè)專題共用的原始記錄（例如混合基質(zhì)配制記錄、wash buffer配制記錄）；延長(zhǎng)某些記載形式不允許長(zhǎng)期保存的數(shù)據(jù)的保存期(例如熱敏打印條)；原始記錄被化學(xué)品染色、沾染基質(zhì)，保存這些記錄可能影響其他存檔材料；促進(jìn)數(shù)據(jù)交換；支持存檔操作。
如若采用核正副本作為原始數(shù)據(jù)保存，該副本必須經(jīng)核正人確認(rèn)具有與原件相同的信息，包括描述上下文、內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，與原件保持同樣的準(zhǔn)確性、完整性、內(nèi)容和意義。實(shí)際操作中可采用加蓋復(fù)印章，復(fù)印人簽署姓名日期的方式體現(xiàn)已完成核對(duì)。





5. Accurate 準(zhǔn)確

數(shù)據(jù)準(zhǔn)確是指數(shù)據(jù)應(yīng)該沒有錯(cuò)誤，完整，真實(shí)，能反映實(shí)驗(yàn)活動(dòng)?？梢圆扇〉目刂拼胧┌ǖ幌抻谝韵聝?nèi)容：

  • 在數(shù)據(jù)采集時(shí)，操作人應(yīng)認(rèn)真仔細(xì)，避免出錯(cuò)。對(duì)于關(guān)鍵操作，例如樣品接收入庫(kù)、配制標(biāo)曲/質(zhì)控、加樣，安排現(xiàn)場(chǎng)第二人復(fù)核，適用的情況下，還可以采取拍照等形式。


  • 數(shù)據(jù)處理過程中，如涉及手動(dòng)計(jì)算，例如使用Excel計(jì)算殘留，應(yīng)有第二人復(fù)核計(jì)算的準(zhǔn)確性，打印保存計(jì)算中使用的所有基礎(chǔ)計(jì)算和公式，包括中間計(jì)算。

  • 數(shù)據(jù)檢查：對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證達(dá)到質(zhì)量控制的目的，可以由專題負(fù)責(zé)人或其他人員進(jìn)行[2]。在生物分析中，由分析項(xiàng)目負(fù)責(zé)人審閱每個(gè)分析批的數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)結(jié)果接受頁。再由QC人員對(duì)整個(gè)分析項(xiàng)目的數(shù)據(jù)進(jìn)行100%的檢查。需注意數(shù)據(jù)檢查需包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的審計(jì)追蹤。

  • QA數(shù)據(jù)檢查，由QA進(jìn)行的數(shù)據(jù)審查旨在確保報(bào)告的結(jié)果準(zhǔn)確和完整地反映了研究的原始數(shù)據(jù)，這也是確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的重要手段。



  • 控制發(fā)放用于記錄實(shí)驗(yàn)活動(dòng)的空白紙張，避免隱瞞丟棄或篡改數(shù)據(jù)。控制的范圍和程度需要考慮數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)關(guān)鍵性，識(shí)別記錄被偽造的可能性、產(chǎn)生后果的嚴(yán)重性和可發(fā)現(xiàn)性。建議應(yīng)至少保證分析方法中所有操作步驟的記錄受控。
    分發(fā)受控需注意兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，可追蹤和不可再造。追蹤：利用編制受控號(hào)和受控記錄發(fā)放回收臺(tái)賬進(jìn)行追蹤。不可再造：蓋受控章（簡(jiǎn)單但工作量大）；打印編號(hào)后裝訂成冊(cè)蓋騎縫章；或者，直接定制印有受控章或特殊水印的紙。



  • LIMS、LC-MS/MS等計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，確保能滿足預(yù)期用途。限制系統(tǒng)用戶權(quán)限，涉及產(chǎn)生數(shù)據(jù)的用戶，分析項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、分析員等禁用刪除權(quán)限，修改系統(tǒng)時(shí)間權(quán)限。








6. Complete完整

在藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)有關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)無法溯源的情形，核查認(rèn)定為“不通過”[5]。因此，所有對(duì)重建整個(gè)分析項(xiàng)目關(guān)鍵的信息，電子生成的記錄包括元數(shù)據(jù)，都應(yīng)被完整的記錄下來。





7. Consistent一致

如果所有數(shù)據(jù)都如5的要求被準(zhǔn)確真實(shí)的記載，那么所有數(shù)據(jù)都應(yīng)是一致的。但需要特別關(guān)注兩點(diǎn)，不同記錄中的時(shí)間可能來自不同的時(shí)鐘，這些時(shí)鐘應(yīng)定期檢查校正，確保所有記錄中的時(shí)間基準(zhǔn)都是統(tǒng)一的；某些信息會(huì)被記載于多份不同記錄，或者有多份副本保存于不同的專題，對(duì)這些信息進(jìn)行修改時(shí)應(yīng)同步更新相關(guān)的所有記錄。





8. Enduring and Available 持久和可獲得

為保障數(shù)據(jù)持續(xù)可用，可實(shí)施的良好實(shí)踐應(yīng)包括數(shù)據(jù)保存，即數(shù)據(jù)備份和歸檔。電子數(shù)據(jù)（包括其元數(shù)據(jù)）定期備份，建議本地及異地各保留一份備份數(shù)據(jù)，紙質(zhì)資料可掃描備份用于災(zāi)難恢復(fù)；分析項(xiàng)目結(jié)束后，項(xiàng)目相關(guān)的所有紙質(zhì)數(shù)據(jù)、電子數(shù)據(jù)（包括其元數(shù)據(jù)）都應(yīng)歸檔至檔案室，由專門的檔案管理員統(tǒng)一管理，確保檔案持續(xù)處于安全的環(huán)境，沒有被盜、被意外損毀、未經(jīng)授權(quán)的更改或刪除的風(fēng)險(xiǎn)。專題相關(guān)的數(shù)據(jù)保存至藥品上市后至少5年，非專題保存至產(chǎn)生后至少10年。超過保存期的數(shù)據(jù)經(jīng)管理層批準(zhǔn)，在QA的監(jiān)督下銷毀。
      
在內(nèi)部檢查或外部核查中，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室管理層批準(zhǔn)后從檔案室借出數(shù)據(jù)或從計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中恢復(fù)數(shù)據(jù)。


以上是數(shù)據(jù)管理措施的一些見解，為確保這些措施能被切實(shí)執(zhí)行，還應(yīng)做到：建立措施相關(guān)的文件系統(tǒng)；QA人員監(jiān)督檢查實(shí)施情況；為員工提供數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)申明重要性和需要承擔(dān)的責(zé)任；創(chuàng)造一個(gè)良好的質(zhì)量文化，實(shí)現(xiàn)透明的工作環(huán)境，積極鼓勵(lì)報(bào)告錯(cuò)誤、遺漏和異常。我相信，通過這些努力，定能達(dá)到數(shù)據(jù)完整性的目的。



結(jié)束語


有濟(jì)醫(yī)藥深入理解 NMPA/FDA/OECD/WHO的各項(xiàng)數(shù)據(jù)完整性法規(guī)，將法規(guī)要求運(yùn)用到數(shù)據(jù)管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)數(shù)據(jù)的全流程制定實(shí)驗(yàn)記錄、記錄復(fù)核、記錄表單和記錄本管理、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、訪問控制、變更控制、QC流程等質(zhì)量文件，專職QC100%審核數(shù)據(jù)，QA監(jiān)督檢查數(shù)據(jù)全流程控制效果，嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)質(zhì)量，對(duì)不準(zhǔn)確、不完整的數(shù)據(jù)零容忍，致力于提供可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，助力客戶順利完成申報(bào)。



參考文獻(xiàn)：
[1] WHO Technical Report Series, No.1033, Annex 4, Guideline on data integrity.WHO.2021.
[2] OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring Number 22: Advisory Document of the Working Party on Good Laboratory Practice on GLP Data Integrity. OECD.2021.
[3] ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions. MHRA.2018.
[4] 藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求.NMPA.2020
[5] 藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）.NMPA.2020




   —關(guān)于有濟(jì)醫(yī)藥—

    
天津有濟(jì)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司（簡(jiǎn)稱有濟(jì)醫(yī)藥）是凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（股票代碼：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新藥的藥理、毒理、藥代評(píng)價(jià)領(lǐng)域，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供早期成藥性篩選、臨床前藥理毒理整包評(píng)價(jià)、臨床階段臨床藥理學(xué)研究與生物樣品檢測(cè)服務(wù)的CRO公司。總部位于天津經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)，在上海浦東新區(qū)自貿(mào)壹號(hào)生命科學(xué)園設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，總設(shè)施面積超過13000㎡。

    
有濟(jì)醫(yī)藥憑借對(duì)國(guó)內(nèi)外法規(guī)的深層理解、對(duì)藥物開發(fā)與評(píng)價(jià)策略的精準(zhǔn)分析、豐富的新藥評(píng)價(jià)實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)、完善的質(zhì)量管理體系，為國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)提供覆蓋藥理、毒理、藥代評(píng)價(jià)的全流程、一站式臨床前及臨床研究技術(shù)服務(wù)。

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