肥胖是由可能導(dǎo)致健康損害的脂肪過(guò)量沉積所定義的一種慢性復(fù)雜性疾病，對(duì)于成人而言，體重指數(shù)≥25時(shí)視為超重，而≥30時(shí)則認(rèn)為是肥胖。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2022年，全球18歲及以上的成人中約有16%肥胖，從1990年到2022年，全球肥胖流行率增加了一倍多。肥胖會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，諸如增加患2型糖尿病和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)影響到骨骼健康和生殖系統(tǒng)，并增加罹患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖還會(huì)對(duì)生活質(zhì)量造成影響，如睡眠或活動(dòng)等。因此，在新藥研發(fā)的非臨床試驗(yàn)中，構(gòu)建適宜的動(dòng)物肥胖模型對(duì)于前期藥理學(xué)理論研究尤為重要，同時(shí)也可為給人類(lèi)肥胖及其相關(guān)疾病研究提供科學(xué)的診斷和治療方案。

目前構(gòu)建動(dòng)物肥胖模型主要有高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型、藥物或手術(shù)導(dǎo)致肥胖模型、自發(fā)性或遺傳致肥胖模型(ob-鼠)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，動(dòng)物選擇上常選用C57BL/6J小鼠、SD大鼠、Wistar大鼠等作為研究對(duì)象[1,2]。

有濟(jì)醫(yī)藥藥效技術(shù)平臺(tái)在肥胖模型藥效學(xué)研究領(lǐng)域深耕多年，已成功建立了大小鼠動(dòng)物肥胖模型并助力合作伙伴開(kāi)展多肽、小分子等產(chǎn)品的非臨床藥效學(xué)研究。

部分模型數(shù)據(jù)展示：

圖1 試驗(yàn)流程

圖2 給藥3周后體重及攝食量的變化

圖3 給藥3周后脂肪含量的變化

3.數(shù)據(jù)圖解讀

圖1 試驗(yàn)流程

圖2 造模8周后體重、攝食量血清總膽固醇含量的變化

圖3 給藥4周后體重及血清總膽固醇的變化

圖4 給藥4周后大鼠外觀及腹部脂肪的變化

圖5 給藥4周后大鼠肝臟及脂肪病理學(xué)的變化

3.數(shù)據(jù)圖解讀

通過(guò)一次性大劑量注射維生素D可使血漿膽固醇升高，局部脂肪增加，從而導(dǎo)致模型動(dòng)物肥胖的發(fā)生[5,6]。

通過(guò)手術(shù)法切除雙側(cè)卵巢，降低雌激素分泌，進(jìn)而促進(jìn)體脂沉積，形成肥胖癥。雌性動(dòng)物卵巢分泌的雌激素具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用，該方法可以很好的模擬女性絕經(jīng)后雌激素迅速降低所導(dǎo)致的肥胖癥[7]。

肥胖已成為目前社會(huì)重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)健康問(wèn)題，構(gòu)建肥胖動(dòng)物模型是研究及治療肥胖相關(guān)性疾病的前提，其中高脂飲食誘導(dǎo)動(dòng)物肥胖模型表現(xiàn)更符合臨床肥胖患者，因此也是首選的建模方法。在小型嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，大小鼠生理機(jī)能比非哺乳動(dòng)物物種更接近人類(lèi)，被廣泛應(yīng)用于肥胖等代謝類(lèi)疾病動(dòng)物模型的研究。其中C57BL/6小鼠更易發(fā)生肥胖、脂肪堆積和胰島素抵抗等現(xiàn)象，并且由于雄性小鼠更容易受到高脂飼料的影響，因而雄性C57BL/6小鼠在更大程度上被選擇應(yīng)用于肥胖模型的研究中。在構(gòu)建肥胖模型時(shí)，要依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮侠淼倪x擇造模方法，同時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注動(dòng)物品系、周齡、飼料、性別、飼養(yǎng)環(huán)境等潛在因素，從而增加造模成功率及保證藥效評(píng)估的正確性。

參考文獻(xiàn)：

[1] 黃力,劉澤標(biāo),朱宇,等.一種快速構(gòu)建小鼠肥胖模型的方法[J].廣西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2023,41(04):208-219.

[2] 常銀蓮,張海峰,史良,等.動(dòng)物肥胖模型建模方法及影響因素[C].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì).第十四屆中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)年會(huì)論文集.北京科澳協(xié)力飼料有限公司,2018:6.
[3] 李潔,王玉俠.肥胖發(fā)生機(jī)制及減肥方法的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)體育科技，2006,42(2):64-67.
[4] 駱文錦,陳香均,馬林強(qiáng),等.肥胖動(dòng)物模型的研究及應(yīng)用[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2019,29(10):16-21.
[5] 王曉寧,郭齊雅,張倩,等.維生素D缺乏與兒童肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展[J/OL].中國(guó)學(xué)校衛(wèi)生,1-6[2024-07-25].
[6] 焦海濤.維生素D對(duì)大鼠單純性肥胖的干預(yù)作用[D].山東大學(xué),2014.
[7] Halade G V，Rahman M M，Williams P J，et al．High fat diet-induced animal model of age-associated obesity and osteoporosis[J].Journal of Nutritional Biochemistry,2010,21(12) : 1162-1169.