（一）接受標(biāo)準(zhǔn)

基于群體PK建模和模擬的可選給藥方案應(yīng)包括以下特征：

對于已上市藥物，參照給藥方案應(yīng)是藥品批準(zhǔn)上市時(shí)臨床安全性及有效性試驗(yàn)中采用的給藥方案（包括劑量和給藥間隔/頻率）。對于未上市藥物，參照給藥方案指的是既往臨床開發(fā)中用于表征藥物PK和療效及安全性的給藥方案。

與參照給藥方案相比，可選給藥方案在穩(wěn)態(tài)和/或第一個(gè)最小相同給藥間隔（例如，每2周一次的給藥方案與每3周一次的給藥方案的最小相同給藥間隔為6周）內(nèi)的AUC（或Caverage)和C_trough（或C_min）幾何平均值降低不超過20%。

與參照給藥方案相比，可選給藥方案在穩(wěn)態(tài)C_max的幾何平均值增加不超過25%，除非有足夠的臨床證據(jù)表明可選方案的穩(wěn)態(tài)C_max下安全性風(fēng)險(xiǎn)可接受，例如，已在較高劑量下證明安全性，或藥物在治療劑量的暴露范圍內(nèi)具有平坦的D/E-R關(guān)系。

如果不符合上述條件，需提供額外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持可選給藥方案的有效性和安全性。所需開展的臨床試驗(yàn)可能取決于藥品特征、患者群體、已獲得的臨床療效和安全性以及臨床藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)。具體問題可與審評部門溝通。

（二）模型建模和模擬中的注意事項(xiàng)

1. 基于群體藥代動力學(xué)模型

給藥方案的PK參數(shù)模擬結(jié)果通過群體PK模型獲得，因此建模所采用的PK數(shù)據(jù)應(yīng)充分。群體PK模型的分析數(shù)據(jù)需基于所有可用的PK數(shù)據(jù)，包括各種給藥方案和不同適應(yīng)癥患者群體，并隨研究進(jìn)展及時(shí)更新。群體PK模型應(yīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證，具有可接受的穩(wěn)健性和可靠性。如腫瘤類型和/或合并治療方法等顯著影響PK參數(shù)，應(yīng)針對目標(biāo)人群單獨(dú)進(jìn)行模擬。

如果將按體重給藥轉(zhuǎn)換為按不同因素分層或不分層的固定劑量給藥，此時(shí)低/高體重人群將有可能出現(xiàn)高/低暴露的轉(zhuǎn)變，如低體重患者的藥物暴露可能過高，而高體重患者的藥物暴露可能過低。因此，建議對不同體重（特別是臨床試驗(yàn)納入的極端體重值）下可選給藥方案的暴露進(jìn)行模擬，以比較不同體重分層下可選給藥方案與參照給藥方案的暴露差異，確保所有目標(biāo)體重人群在接受擬定劑量時(shí)的預(yù)期暴露范圍的安全性和有效性均能接受。同時(shí)建議綜合考慮藥物經(jīng)濟(jì)性、便利性、依從性等因素，對于極端體重人群，有時(shí)按體重給藥可能更為合理。

如果改變給藥間隔，例如從每2周給藥一次轉(zhuǎn)換為每4周給藥一次，藥物的PK曲線將發(fā)生變化，如C_max、AUC等參數(shù)可能發(fā)生變化。在評估可選給藥方案暴露范圍的合理性時(shí)，需要考慮PK特征改變對有效性和安全性的影響。

2. 基于劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系模型

在分析D/E-R關(guān)系時(shí)，應(yīng)包含有效性和安全性兩方面的臨床應(yīng)答。為保證模型的穩(wěn)定性和可靠性，D/E-R關(guān)系模型應(yīng)納入充足的目標(biāo)適應(yīng)癥患者人群，并具有較廣的劑量/暴露范圍。在某些抗PD-1/PD-L1抗體中，由于治療效應(yīng)會影響抗體清除率，使得清除率通常具有時(shí)間依賴性，采用穩(wěn)態(tài)暴露量數(shù)據(jù)時(shí)可能會表現(xiàn)出更為明顯的E-R關(guān)系。因此除穩(wěn)態(tài)PK參數(shù)外，建議同時(shí)考察第一個(gè)最小相同給藥間隔的PK參數(shù)作為D/E-R關(guān)系的分析指標(biāo)。當(dāng)采用其他PK參數(shù)作為D/E-R關(guān)系分析中的指標(biāo)時(shí)，應(yīng)充分論證該分析的可靠性。

多個(gè)給藥劑量水平下的數(shù)據(jù)分析能更準(zhǔn)確地反映D/E-R關(guān)系，而單一劑量水平下的E-R分析受靶點(diǎn)介導(dǎo)的清除、疾病狀態(tài)以及二者之間相互作用的影響可能更為明顯，且暴露范圍相對較窄。若E-R關(guān)系來自于單一劑量水平，則在解釋和應(yīng)用E-R關(guān)系時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。有效性的E-R分析通常納入目標(biāo)適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)，安全性的E-R分析常將不同適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)匯總后，進(jìn)行整合分析。

D/E-R分析的數(shù)據(jù)可以包括血藥濃度、最低有效濃度、受體占有率、臨床有效性（如總生存期、客觀緩解率、無進(jìn)展生存期等）及安全性（不良事件發(fā)生率等）終點(diǎn)等。應(yīng)注意可能導(dǎo)致分析結(jié)果變異的因素，例如用于測量藥效動力學(xué)（pharmacodynamics, PD）生物標(biāo)志物及其與臨床療效終點(diǎn)相關(guān)性的體外實(shí)驗(yàn)類型和參數(shù)設(shè)置等。

（三）其他支持依據(jù)

臨床試驗(yàn)可直接證明可選給藥方案的合理性。此外，可選給藥方案與參照給藥方案的PK對比試驗(yàn)結(jié)果可提供不同給藥方案的暴露差異，用于支持給藥方案轉(zhuǎn)換。若可選給藥方案已有部分安全性和/或有效性數(shù)據(jù)，結(jié)合模型建模和模擬的分析結(jié)果，也可用于支持給藥方案的轉(zhuǎn)換。

在抗PD-1/PD-L1藥物的早期開發(fā)階段，常開展靶標(biāo)或生物標(biāo)志物等研究。在評估可選給藥方案時(shí)，還可提供在可選給藥方案下的受體占有率、生物標(biāo)志物指標(biāo)等相關(guān)信息作為支持性證據(jù)。

若計(jì)劃采用PK模型模擬方法支持可選給藥方案，鼓勵申請人盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。溝通交流會議資料中應(yīng)包括以下信息：

可選給藥方案的申報(bào)資料應(yīng)按照法規(guī)要求提交所有相關(guān)研究報(bào)告。如果進(jìn)行了可選給藥方案的臨床試驗(yàn)，也應(yīng)按照法規(guī)要求提交詳細(xì)的研究報(bào)告。