2021年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布了《藥品注冊(cè)核查工作程序（試行）》等5個(gè)文件的通告（2021年第30號(hào)），經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同意自2022年1月1日起施行。根據(jù)此規(guī)定，藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）會(huì)根據(jù)藥品審評(píng)中心（CDE）啟動(dòng)的核查任務(wù)，開(kāi)展藥品注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)核查，包括藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查、藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場(chǎng)核查、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查和藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查等。

筆者根據(jù)《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》并結(jié)合多年的現(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查生物分析實(shí)驗(yàn)室部分的核查要點(diǎn)及關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行分析總結(jié)，與大家交流分享。

根據(jù)《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》描述，現(xiàn)場(chǎng)核查的目的主要是通過(guò)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料與臨床試驗(yàn)的原始記錄和文件的核對(duì)和/或?qū)嵉卮_證，核查試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案和藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，核實(shí)相關(guān)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，同時(shí)關(guān)注受試者保護(hù)。也就是說(shuō)現(xiàn)場(chǎng)核查的關(guān)注點(diǎn)落腳在真實(shí)性和完整性、一致性、受試者保護(hù)和對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、邏輯性與法規(guī)遵循這四點(diǎn)。

• 原始記錄缺失
• 分析測(cè)試系統(tǒng)無(wú)稽查軌跡，生物樣本分析測(cè)試儀器在研究期間無(wú)稽查軌跡和工作日志
• 分析測(cè)試系統(tǒng)可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)
• 隱瞞棄用試驗(yàn)數(shù)據(jù)
• 修改調(diào)換試驗(yàn)數(shù)據(jù)
• 分析測(cè)試過(guò)程不完整
• 瞞報(bào)和修改試驗(yàn)數(shù)據(jù)
• 方法驗(yàn)證中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
• 生物樣本檢測(cè)中更改系統(tǒng)日期并重復(fù)進(jìn)樣
  
• 空白基質(zhì)無(wú)合法來(lái)源，無(wú)倫理批件、知情同意、運(yùn)輸溫控、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票和合同等
  
• 標(biāo)準(zhǔn)品不規(guī)范，無(wú)合格COA，無(wú)復(fù)檢日期或儲(chǔ)存條件
  
• 質(zhì)量體系缺失：很多實(shí)驗(yàn)室無(wú)獨(dú)立的質(zhì)量管理人員（QC和QA）。很多失敗的分析批次和原因結(jié)果未報(bào)告，很多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏實(shí)驗(yàn)記錄或溯源性，儀器設(shè)備及操作數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)未經(jīng)驗(yàn)證等 

• 具備與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)設(shè)備與條件
• 生物樣本檢測(cè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程記錄的真實(shí)完整性
• 檢查申報(bào)文件是否包含了所有進(jìn)樣100%圖譜
• 生物樣本檢測(cè)實(shí)驗(yàn)須有完整的原始記錄（包括實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、條件及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等），核實(shí)記錄的完整和原始性
• 分析測(cè)試的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器應(yīng)有相關(guān)維護(hù)記錄
• 現(xiàn)場(chǎng)重新計(jì)算用以核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性
• 開(kāi)啟源計(jì)算機(jī)（采集原始數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)）和工作站的稽查系統(tǒng)
• 源計(jì)算機(jī)、數(shù)據(jù)采集軟件和數(shù)據(jù)管理軟件應(yīng)分級(jí)管理，分析人員和項(xiàng)目組成員無(wú)權(quán)限對(duì)計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)時(shí)間、數(shù)據(jù)更改等權(quán)限
• 所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均用于申報(bào)
• 分析的異常情況需要在報(bào)告中體現(xiàn)
• 計(jì)算每個(gè)分析批相鄰兩針樣品的進(jìn)樣間隔，用于檢查所有分析批進(jìn)樣連續(xù)性
• 梳理中斷、調(diào)查、特殊情況等有故事的分析批
• 儀器信息匯總：包括所有儀器使用記錄，維護(hù)記錄，校準(zhǔn)記錄，冰箱等所有檢測(cè)期間相關(guān)記錄等等空白基質(zhì)的梳理包括來(lái)源，倫理批件、知情同意、運(yùn)輸溫控、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票和購(gòu)買(mǎi)合同等；以及每個(gè)批號(hào)用途梳理
• 標(biāo)準(zhǔn)品的梳理包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書(shū)；標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄、標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)存記錄；標(biāo)準(zhǔn)品使用歸還記錄；標(biāo)準(zhǔn)品實(shí)物的確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品實(shí)物標(biāo)簽的確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品COA文件確認(rèn)；標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)買(mǎi)發(fā)合同和購(gòu)買(mǎi)發(fā)票等
• 質(zhì)量體系的梳理：所有項(xiàng)目參與人員的培訓(xùn)記錄和個(gè)人文檔的梳理，SOP的梳理等

• 樣品管理的混亂，不能追蹤樣品取出和歸還時(shí)間、不能追蹤位置、樣品丟失和樣品量和實(shí)際使用不一致等情況
• 生物樣本分析的方法學(xué)驗(yàn)證原始數(shù)據(jù)與遞交的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告的不一致情況
• 核查生物樣本分析中原始分析批中標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸計(jì)算回算濃度與生物分析報(bào)告的不一致性情況，以及生物樣品的測(cè)定結(jié)果與生物分析報(bào)告的不一致性的情況
• 遞交的申報(bào)圖譜和現(xiàn)場(chǎng)源數(shù)據(jù)的不一致性情況
• 數(shù)據(jù)傳輸文件和分析報(bào)告的不一致

• 對(duì)樣品接收的全流程進(jìn)行梳理，包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準(zhǔn)證書(shū)；樣品接收記錄、樣品清點(diǎn)記錄；樣品儲(chǔ)存記錄；樣品使用歸還記錄；樣品實(shí)物的確認(rèn)；樣品實(shí)物標(biāo)簽的確認(rèn)等
• 梳理方法學(xué)驗(yàn)證計(jì)劃和原始數(shù)據(jù)的一致性，以及和總結(jié)報(bào)告的一致性
• 梳理樣品分析計(jì)劃和檢測(cè)實(shí)施過(guò)程的一致性，以及檢測(cè)結(jié)果和SOP的一致性
• 梳理申報(bào)圖譜和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的一致性和完整性
• 數(shù)據(jù)傳輸文件，要找到當(dāng)時(shí)傳輸?shù)脑次募Ｊ崂恚簲?shù)據(jù)傳輸協(xié)議、傳輸文件、傳輸郵件、數(shù)據(jù)接收確認(rèn)文件等

• 內(nèi)標(biāo)的選擇和使用，同位素內(nèi)標(biāo)可極大提高方法的準(zhǔn)確性和可靠性，減少因個(gè)體基質(zhì)效應(yīng)差異引起的內(nèi)標(biāo)響應(yīng)變異導(dǎo)致結(jié)果的異常。指導(dǎo)原則里明確推薦，建議使用氘代內(nèi)標(biāo)
• 標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍不合適，所有未知樣品的檢測(cè)濃度低于MQC
• 測(cè)母藥還是代謝物，通常母藥是必須要檢測(cè)，主要代謝物和活性代謝物通常也需要檢測(cè)
• 凍融穩(wěn)定性，短期穩(wěn)定性等穩(wěn)定性結(jié)果不能支持實(shí)驗(yàn)不同溫度的需要
• 高脂和溶血基質(zhì)效應(yīng)，未考察
• 全血穩(wěn)定性考察，未考察
• ISR，未考察

• 內(nèi)標(biāo)確認(rèn)，如果未使用氘代內(nèi)標(biāo)；著重關(guān)注方法的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性以及內(nèi)標(biāo)響應(yīng)的一致性，檢測(cè)結(jié)果是否出現(xiàn)個(gè)體差異
• 梳理樣品檢測(cè)濃度，分析標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控設(shè)置是否符合法規(guī)的要求
• 目標(biāo)待測(cè)物是否符合法規(guī)的要求以及合理性
• 所有穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中是否有超穩(wěn)定性結(jié)果；穩(wěn)定性樣品的配制，取用和剩余穩(wěn)定性樣品的標(biāo)簽和實(shí)物的確認(rèn)
• 高脂和溶血基質(zhì)效應(yīng)結(jié)果梳理
• 全血穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，全血穩(wěn)定性條件和臨床采樣條件的一致性
• 是否考察ISR，ISR結(jié)果是否有系統(tǒng)偏差等

針對(duì)以上暴露的問(wèn)題以及CFDI的核查重點(diǎn)，在承接實(shí)施臨床生物樣本分析研究時(shí)，應(yīng)確保實(shí)驗(yàn)室具備完善合規(guī)的質(zhì)量管理及運(yùn)營(yíng)體系，并如實(shí)、全面記錄和報(bào)告研究過(guò)程和數(shù)據(jù)。在項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)核查準(zhǔn)備時(shí)應(yīng)對(duì)項(xiàng)目背景、項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程、申報(bào)過(guò)程和發(fā)補(bǔ)過(guò)的內(nèi)容等進(jìn)行全面梳理。重點(diǎn)要梳理之前發(fā)補(bǔ)過(guò)的內(nèi)容、調(diào)查（如有）、樣品實(shí)物、中斷和特殊情況分析批、實(shí)驗(yàn)過(guò)程全部數(shù)據(jù)是否都已申報(bào)、標(biāo)準(zhǔn)品和臨床樣品運(yùn)輸過(guò)程和使用過(guò)程的溫控記錄、實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)設(shè)備比如LC-MS/MS、離心機(jī)、冰箱等的維護(hù)記錄，校準(zhǔn)記錄和使用記錄等。在現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中，積極主動(dòng)配合核查老師，有理、有據(jù)、如實(shí)的回答核查問(wèn)題。針對(duì)未次會(huì)議上核查老師現(xiàn)場(chǎng)公布的核查發(fā)現(xiàn)項(xiàng)，需要在規(guī)定的回復(fù)期限內(nèi)，對(duì)核查問(wèn)題進(jìn)行整改、回復(fù)，并通過(guò)郵件和郵寄的方式對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行反饋。