目前美國上市藥物中約40%的藥物是難溶藥物，處在研發(fā)階段的藥物中約90%藥物難溶（BCSII、BCSIV，水中溶解度小于0.1mg/mL為難溶藥）。對于難溶性藥物，可通過優(yōu)化化合物的結(jié)構(gòu)和API形態(tài)，如前藥、鹽型篩選、晶型篩選，或者通過制劑工藝的優(yōu)化，如制備固體分散體、微粉化、納米混懸、微乳化、脂質(zhì)體包埋等制劑手段，提高其溶解度和生物利用度。
但在早期的非臨床開發(fā)階段，供試品多為尚未完成充分的制劑工藝研究的固體粉末，需要基于化合物溶解度、解離度、脂溶性等理化性質(zhì)選擇合適的溶劑和助溶劑進行配制，以匹配非臨床研究中的動物給藥需求。但溶劑與助溶劑品類眾多，非臨床研究中藥效學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)評價所使用的動物種屬不同，對各種溶劑以及助溶劑的耐受程度也不同，因此如何選擇既滿足生物利用度的提高也滿足動物耐受的溶媒處方是一項非常重要的工作。
在非臨床動物給藥應(yīng)用場景中，常用溶媒根據(jù)性質(zhì)不同可分為水溶液、助溶劑、環(huán)糊精、表面活性劑和脂類。
因其與動物的生理環(huán)境更為接近，動物實驗中藥物的溶媒最好以水相為主。常用的水溶液包括：水、生理鹽水、5%的葡萄糖水（D5W）、pH 2-9的緩沖溶液（buffer）。
由于大部分設(shè)計的化合物不會具有特別好的水溶性，助溶劑能幫助一些水不溶的化合物在水中溶解。常用的助溶劑：二甲基亞砜（DMSO）、甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙醇、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PG）、異丙醇等。
環(huán)糊精屬于藥物包合劑，是一種具有親水表面和一個脂蛋白中心腔的環(huán)狀低聚糖，因而它能夠提供一個疏水的結(jié)合部位，包絡(luò)適當(dāng)?shù)目腕w化合物，如脂溶性化合物、水溶性不好的化合物，與藥物形成水溶性更好的藥物-環(huán)糊精包合體來提高藥物的水溶性。常用的環(huán)糊精：羥丙基-β-環(huán)糊精 (HP-β-CD）和磺丁基-β-環(huán)糊精 (SBE-β-CD），相對于β-環(huán)糊精，其衍生物的溶血作用較弱，安全性更好，是目前被FDA批準的僅有的兩種可注射型環(huán)糊精輔料，其中SBE-β-CD的助溶效果優(yōu)于HP-β-CD。表面活性劑除了加強藥物溶解以外，還能使藥物顆粒濕潤、分散，減少藥物在體內(nèi)體外稀釋時析出沉淀。傳統(tǒng)的表面活性劑有：吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等；新型的表面活性劑有：月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14）、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS-15）。新型比傳統(tǒng)表面活性劑，助溶效果、生物相容性及安全性更好，所以現(xiàn)在常用Solutol HS-15替代吐溫80。
脂類可以有效的幫助脂溶性強的化合物溶解，常用的有豆油、辛酸/癸酸甘油三酯等。
常用溶媒在動物實驗中的應(yīng)用情況如下表1中統(tǒng)計。一般對于待篩選化合物，考慮到助溶劑和表面活性劑等的毒性，首先考慮使用單一溶媒：如水，生理鹽水，或者10-40%的HP-β-CD/SBE-β-CD水溶液，或者pH 2-9的buffer。
【表1】常用溶媒在動物實驗中的應(yīng)用情況統(tǒng)計
若不溶，再考慮配方中加入助溶劑和表面活性劑等（添加比例需要控制在安全范圍內(nèi)），極性較大的助溶劑有DMSO、DMA和NMP等，極性稍小的助溶劑有乙醇、PG和PEG等。
此外，在溶媒篩選過程中還應(yīng)充分考量PH值對藥物溶解性的影響。調(diào)節(jié)PH值，增加可解離的弱酸、弱堿藥物的解離度是一種簡單有效而常用的增溶方法之一。比如：恩諾沙星不溶于水，通過調(diào)節(jié)恩諾沙星在水溶液中的PH至酸性或堿性都可以實現(xiàn)溶解澄清的目的。
溶媒篩選在難溶性藥物的非臨床研究中具有重要應(yīng)用價值，避免了在早期開發(fā)階段受限于復(fù)雜的制劑工藝優(yōu)化的限速，在綜合評估溶媒安全性和增加體內(nèi)供試品暴露量的基礎(chǔ)上，選擇合適的溶媒組合，快速匹配非臨床研究的需求。
參考文獻：
[1] Jermain SV, Brough C, Williams RO 3rd. Amorphous solid dispersions and nanocrystal technologies for poorly water-soluble drug delivery - An update. Int J Pharm. 2018 Jan 15;535(1-2):379-392. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.051. Epub 2017 Nov 8. PMID: 29128423.
[2] Liu Y, Wang T, Ding W, Dong C, Wang X, Chen J, Li Y. Dissolution and oral bioavailability enhancement of praziquantel by solid dispersions. Drug Deliv Transl Res. 2018 Jun;8(3):580-590. doi: 10.1007/s13346-018-0487-7. PMID: 29450806.
[3] Dong B, Hadinoto K. Carboxymethyl cellulose is a superior polyanion to dextran sulfate in stabilizing and enhancing the solubility of amorphous drug-polyelectrolyte nanoparticle complex. Int J Biol Macromol. 2019;139:500-508. doi:10.1016/j.ijbiomac.2019.08.023
[4] Xie Y, Yao Y. Octenylsuccinate hydroxypropyl phytoglycogen, a dendrimer-like biopolymer, solubilizes poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients. Carbohydr Polym. 2018;180:29-37. doi:10.1016/j.carbpol.2017.10.004
[5].藥典，一部凡例
[6] Abdelkader H, Fathalla Z. Investigation into the Emerging Role of the Basic Amino Acid L-Lysine in Enhancing Solubility and Permeability of BCS Class II and BCS Class IV Drugs. Pharm Res. 2018;35(8):160. Published 2018 Jun 18. doi:10.1007/s11095-018-2443-0
[7] Beig A, Lindley D, Miller JM, Agbaria R, Dahan A. Hydrotropic Solubilization of Lipophilic Drugs for Oral Delivery: The Effects of Urea and Nicotinamide on Carbamazepine Solubility-Permeability Interplay. Front Pharmacol. 2016;7:379. Published 2016 Oct 25. doi:10.3389/fphar.2016.00379
[8] Shimizu S. Formulating rationally via statistical thermodynamics[J]. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2020, 48: 53-64.
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