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企業(yè)展示一、遺傳毒性試驗(yàn)
遺傳毒性試驗(yàn)用于檢測(cè)通過(guò)不同機(jī)制誘導(dǎo)遺傳性損傷的化合物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)。這些試驗(yàn)?zāi)軐?duì)DNA損傷及其損傷的固定進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)鑒定。遺傳毒性研究是藥物毒理學(xué)試驗(yàn)的重要組成部分，尤其是在藥物篩選階段，遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果在很大程度上可能影響到藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。
遺傳毒性包括多種試驗(yàn)，針對(duì)不同藥物需要依據(jù)藥物類型和其特點(diǎn)來(lái)選擇開(kāi)展的遺傳毒性試驗(yàn)組合。
【圖1】遺傳毒性試驗(yàn)類型及檢測(cè)終點(diǎn)
二、納米藥物
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納米藥物的定義
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納米藥物的優(yōu)勢(shì)
納米級(jí)藥物載體可以進(jìn)入毛細(xì)血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由流動(dòng)，還可穿過(guò)細(xì)胞，被組織與細(xì)胞以胞飲的方式吸收，提高生物利用率。
納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解度相對(duì)增強(qiáng)，克服無(wú)法通過(guò)常規(guī)方法制劑的難題。
納米載體經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)，如磁性載藥納米微粒。可降低藥物劑量減輕副作用。
延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，借由控制聚合物在體內(nèi)的降解速度，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)。
可消除特殊生物屏障對(duì)藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，納米載體微粒可穿過(guò)這些屏障部位進(jìn)行治療。
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納米藥物的載體類型
a-liposomes；b-lnorganic nano-carrier；c-polymer nano-carrier；d-self-assembled nano-carrier and other novel nano-carrier
【圖2】應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的納米載體分類
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不同納米載體類型的納米藥物制劑
脂質(zhì)體納米藥物制劑 無(wú)機(jī)納米藥物制劑 聚合物納米藥物制劑 自組裝納米藥物制劑 其他載體納米藥物制劑[2]
三、納米藥物的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)及作用機(jī)制
納米材料廣泛存在，納米顆粒可能對(duì)DNA損傷從而誘發(fā)癌癥；有研究發(fā)現(xiàn)，越小的納米顆粒越有可能穿透細(xì)胞并產(chǎn)生毒性作用。
2.納米藥物遺傳毒性作用機(jī)制
納米藥物未進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)誘導(dǎo)大量活性氧或者炎癥因子的生成間接導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損傷； 納米藥物通過(guò)擴(kuò)散、穿越核孔復(fù)合體和在細(xì)胞有絲分裂或者減數(shù)分裂過(guò)程中被核膜包裹三種途徑進(jìn)入細(xì)胞核，直接作用于DNA導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損傷[3]。
四、納米藥物遺傳毒性評(píng)價(jià)體系及策略
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Ames試驗(yàn)
細(xì)菌存在細(xì)胞壁、無(wú)內(nèi)吞做作用能力，納米藥物不易與細(xì)菌遺傳物質(zhì)充分接觸，用Ames試驗(yàn)評(píng)價(jià)納米藥物的致突變性存在假陰性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用Ames試驗(yàn)評(píng)價(jià)納米藥物時(shí)，宜提供細(xì)菌對(duì)該納米藥物的攝取、分散情況以及抑菌作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。當(dāng)Ames實(shí)驗(yàn)不適用時(shí)，體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)（如小鼠淋巴瘤細(xì)胞TK基因突變實(shí)驗(yàn)）可作為一種替代試驗(yàn)[5]。
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細(xì)胞試驗(yàn)體系
應(yīng)使用可以攝取納米材料的遺傳物質(zhì)穩(wěn)定的細(xì)胞統(tǒng)，在開(kāi)展試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)其攝取能力進(jìn)行分析。納米材料進(jìn)入細(xì)胞較緩慢且蓄積時(shí)間較久，常規(guī)細(xì)胞給藥時(shí)間較短（3~6小時(shí)）因此，在細(xì)胞試驗(yàn)體系中除短時(shí)間給藥外，長(zhǎng)期處理時(shí)間應(yīng)不低于24小時(shí)，可根據(jù)試驗(yàn)需求延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間。
細(xì)胞培養(yǎng)及給藥處理過(guò)程中存在多種阻礙細(xì)胞攝取納米材料的成分，影響細(xì)胞攝取能力，可能導(dǎo)致假陰性。例：體外微核試驗(yàn)中添加Cyto B會(huì)干擾細(xì)胞對(duì)納米材料的內(nèi)吞作用。可采用Cyto B延遲處理，將納米材料與細(xì)胞接觸一段時(shí)間后，再加入Cyto B。
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體內(nèi)試驗(yàn)
進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)時(shí)，需以適當(dāng)方式研究確定納米藥物在骨髓、血液等取樣組織中有暴露且不會(huì)被快速清除，作為排除體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為假陰性的依據(jù)[5]。
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納米藥物遺傳毒性評(píng)價(jià)策略
納米藥物遺傳毒性幾項(xiàng)試驗(yàn)中可分階段開(kāi)展，并優(yōu)先開(kāi)展體外試驗(yàn)研究，基于已有的研究結(jié)果考慮進(jìn)一步的試驗(yàn)策略[3]。
【圖3】納米藥物遺傳毒性評(píng)價(jià)策略示意圖
結(jié)語(yǔ)
新藥物活性成分的納米新藥物和新納米載體/輔料需要開(kāi)展遺傳毒性評(píng)價(jià)。由于納米藥物對(duì)活性成分的載藥量、釋放行為和細(xì)胞攝取程度有影響，也與藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和清除途徑以及藥物遞送機(jī)制等密切相關(guān)，因此，建議根據(jù)納米藥物的作用特點(diǎn)，以遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)合適的試驗(yàn)并開(kāi)展研究[1]。
有濟(jì)醫(yī)藥遺傳毒性平臺(tái)可以提供全面的遺傳毒性研究設(shè)計(jì)及個(gè)性化服務(wù)，滿足客戶不同需求。
