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有濟(jì)說 | 多肽藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的考量點(diǎn)

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多肽藥物是一類以氨基酸為基本結(jié)構(gòu)單位的藥物，與蛋白質(zhì)在本質(zhì)上沒有明確的劃分界線。FDA曾在2020年將“蛋白質(zhì)”解釋為具有明確定義的序列且大于40個(gè)氨基酸的任何α氨基酸聚合物，據(jù)此將小于等于40個(gè)氨基酸的肽鏈定義為多肽藥物。


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【圖1】多肽

“多肽”這一概念在1902年被首次提出，在同一年人們首次發(fā)現(xiàn)了一種叫做胰泌素的多肽物質(zhì)，迄今為止，人類已從生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了數(shù)萬種多肽類生物活性物質(zhì)，涉及激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長、生殖、腫瘤病變、神經(jīng)激素遞質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)等諸多領(lǐng)域，對(duì)多肽藥物的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)起了極大的推動(dòng)作用。出于安全性考慮，國內(nèi)外藥品審評(píng)部門對(duì)藥物的毒性研究及安全性評(píng)價(jià)制訂了一系列指導(dǎo)原則和要求。但針對(duì)多肽藥物獨(dú)立的指導(dǎo)原則和要求還是比較少。雖然多肽藥物的安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物存在共性部分，但多肽藥物也具有其獨(dú)特多樣的結(jié)構(gòu)及生物活性，種屬特異性、免疫原性以及不可預(yù)測的多效性等，這些特性均不同于傳統(tǒng)的化學(xué)藥品，所以在進(jìn)行多肽藥物的安全性評(píng)價(jià)時(shí)，要參考小分子藥物安全性評(píng)價(jià)的原則，同時(shí)還應(yīng)考慮多肽藥物其自身的特殊性。

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【圖2】多肽藥物與常規(guī)小分子藥物的區(qū)別
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一、多肽藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的考量點(diǎn)



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安全藥理研究

安全藥理學(xué)研究內(nèi)容與一般化學(xué)藥物的研究相似。通常會(huì)進(jìn)行心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)，可能需要根據(jù)藥物本身的藥理作用靶點(diǎn)和排泄途徑，增加對(duì)于消化系統(tǒng)和腎臟的評(píng)價(jià)。雖然沒有明確的指導(dǎo)原則規(guī)定多肽藥物必須進(jìn)行hERG試驗(yàn)和全面的QTc評(píng)估，但目前獲批的多肽藥物中大部分藥物進(jìn)行了hERG試驗(yàn)。根據(jù)上市的FDA資料提示，多肽類藥物對(duì)于hERG試驗(yàn)的敏感性可能并不高，即多肽類藥物可能不會(huì)通過影響hERG通道導(dǎo)致QTc間期的延長。

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一般毒性研究

雖然ICH M3(R2)指導(dǎo)原則有指出多肽不屬于該指南的范圍，而ICH S6(R1)指導(dǎo)原則表明可能適用于化學(xué)合成多肽。但從申報(bào)數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)多肽藥物的一般毒理學(xué)研究是還是按照類似于ICH M3(R2)的小分子原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)期限大多遵循ICH S4指導(dǎo)原則，通常嚙齒類動(dòng)物選擇大鼠，非嚙齒動(dòng)物選擇犬和猴。合成肽和重組肽由于其高特異性，有限的細(xì)胞滲透性等特點(diǎn)，較少出現(xiàn)多器官毒性；非核糖體類多肽（大多為抗菌肽）可能存在脫靶毒性，一般包括與組胺釋放有關(guān)的臨床癥狀以及肝臟和/或腎臟毒性，這可能與這類多肽滲透性較高、用于抗菌治療的高劑量有關(guān)；對(duì)于皮下或肌肉注射的肽類藥物，注射部位通常會(huì)出現(xiàn)瘙癢、腫脹、發(fā)紅、疼痛、觸痛，以及壞死的組織病理學(xué)等表現(xiàn)。

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生殖毒性研究

多肽藥物是作為激素的類似物或拮抗劑，而激素在大多情況下是生殖健康和胎兒發(fā)育所必需的，所以多肽藥物大多數(shù)都進(jìn)行了生殖與發(fā)育毒性評(píng)價(jià)。根據(jù)供試品的臨床擬用情況，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行幼齡動(dòng)物的毒性研究。

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遺傳毒性研究

根據(jù)ICH S6（R1）指導(dǎo)原則，因?yàn)橹亟M產(chǎn)品不會(huì)直接與DNA或其他染色體發(fā)生相互作用，故該產(chǎn)品無需進(jìn)行遺傳毒性研究。但從目前的申報(bào)資料來看，多數(shù)多肽藥物進(jìn)行了遺傳毒性評(píng)估，包括Ames以及體內(nèi)、外染色體畸變?cè)囼?yàn)，研究結(jié)果基本都是陰性。

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免疫原性研究

多肽難以簡單地歸屬于小分子化學(xué)藥物或生物制品?；瘜W(xué)合成和重組的多肽藥物，有可能在人體中誘發(fā)免疫原性反應(yīng)。Mayur S. Mitra等人整理了從1998-2019年間FDA批準(zhǔn)的共46種多肽的非臨床研究信息，其中有62%的藥物在非臨床研究中ADA呈陽性，87%的藥物在臨床研究中ADA呈陽性；上述結(jié)果表明多肽藥物產(chǎn)生抗體的可能性還是比較高的。在臨床上，對(duì)ADA測試呈陽性的藥物中，有90％產(chǎn)生的ADA陽性對(duì)藥物的藥代或藥效并未產(chǎn)生影響。

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致癌性研究

相較于小分子藥物，多肽藥物進(jìn)行致癌性研究的比例更低，然而，應(yīng)該注意的是，如果是長期用藥的多肽類藥物，對(duì)致癌性進(jìn)行研究也是非常重要的。

結(jié)語

截止目前，全球已有超過100個(gè)多肽藥物獲批上市，其中瑞林類、生長激素/生長抑素類、促甲狀腺激素類、胰高血糖素樣肽類產(chǎn)品是多肽市場的主角，常見的靶向適應(yīng)癥與內(nèi)分泌學(xué)、代謝和腫瘤學(xué)等有關(guān)。由于多肽兼具化藥和生物藥的特點(diǎn)，且尚無專門針對(duì)多肽藥物非臨床研究的指導(dǎo)原則和技術(shù)指南，所以在進(jìn)行臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)采用case by case的原則，參照各指導(dǎo)原則中對(duì)應(yīng)的各具體規(guī)定并結(jié)合藥物自身特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。


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【圖3】多肽藥物的發(fā)展趨勢


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參考文獻(xiàn)：

[1]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance on Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals [ICH M3(R2)]. June 2009.
[2]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals [ICH S6(R1)]. May 2012.
[3]Development of peptide therapeutics: A nonclinical safety assessment perspectives. V. Mayur S. Mitra et al. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2020(117), 104766.
[4]Nature Reviews Drug Discovery: Trends in peptide drug discovery, 2021(20): 309-325.
[5]歷保秋. 多肽藥物研究與開發(fā)[M]. 2011年7月第1版. 人民衛(wèi)生出版社, 2011.




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