2021年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心發(fā)布了《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件的通告（2021年第30號），經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局同意自2022年1月1日起施行。根據(jù)此規(guī)定，藥品注冊申請受理后，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）會根據(jù)藥品審評中心（CDE）啟動的核查任務，開展藥品注冊的現(xiàn)場核查，包括藥學研制現(xiàn)場核查、藥理毒理學研究現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗現(xiàn)場核查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查等。

筆者根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》并結(jié)合多年的現(xiàn)場核查實踐經(jīng)驗，對藥物臨床試驗現(xiàn)場核查生物分析實驗室部分的核查要點及關注內(nèi)容進行分析總結(jié)，與大家交流分享。

根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》描述，現(xiàn)場核查的目的主要是通過對注冊申報資料與臨床試驗的原始記錄和文件的核對和/或?qū)嵉卮_證，核查試驗實施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告是否符合試驗方案和藥物臨床試驗相關法規(guī)，核實相關申報資料的真實性、一致性，同時關注受試者保護。也就是說現(xiàn)場核查的關注點落腳在真實性和完整性、一致性、受試者保護和對于試驗設計的科學性、邏輯性與法規(guī)遵循這四點。

• 原始記錄缺失
• 分析測試系統(tǒng)無稽查軌跡，生物樣本分析測試儀器在研究期間無稽查軌跡和工作日志
• 分析測試系統(tǒng)可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)
• 隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)
• 修改調(diào)換試驗數(shù)據(jù)
• 分析測試過程不完整
• 瞞報和修改試驗數(shù)據(jù)
• 方法驗證中更改系統(tǒng)日期并重復進樣
• 生物樣本檢測中更改系統(tǒng)日期并重復進樣
  
• 空白基質(zhì)無合法來源，無倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發(fā)票和合同等
  
• 標準品不規(guī)范，無合格COA，無復檢日期或儲存條件
  
• 質(zhì)量體系缺失：很多實驗室無獨立的質(zhì)量管理人員（QC和QA）。很多失敗的分析批次和原因結(jié)果未報告，很多實驗數(shù)據(jù)缺乏實驗記錄或溯源性，儀器設備及操作數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)未經(jīng)驗證等 

• 具備與試驗項目相適應實驗室檢測設備與條件
• 生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性
• 檢查申報文件是否包含了所有進樣100%圖譜
• 生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄（包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結(jié)果等），核實記錄的完整和原始性
• 分析測試的關鍵實驗設備、儀器應有相關維護記錄
• 現(xiàn)場重新計算用以核實試驗數(shù)據(jù)的真實性
• 開啟源計算機（采集原始數(shù)據(jù)的計算機）和工作站的稽查系統(tǒng)
• 源計算機、數(shù)據(jù)采集軟件和數(shù)據(jù)管理軟件應分級管理，分析人員和項目組成員無權(quán)限對計算機的系統(tǒng)時間、數(shù)據(jù)更改等權(quán)限
• 所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均用于申報
• 分析的異常情況需要在報告中體現(xiàn)
• 計算每個分析批相鄰兩針樣品的進樣間隔，用于檢查所有分析批進樣連續(xù)性
• 梳理中斷、調(diào)查、特殊情況等有故事的分析批
• 儀器信息匯總：包括所有儀器使用記錄，維護記錄，校準記錄，冰箱等所有檢測期間相關記錄等等空白基質(zhì)的梳理包括來源，倫理批件、知情同意、運輸溫控、購買發(fā)票和購買合同等；以及每個批號用途梳理
• 標準品的梳理包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準證書；標準品接收記錄、標準品儲存記錄；標準品使用歸還記錄；標準品實物的確認；標準品實物標簽的確認；標準品COA文件確認；標準品購買發(fā)合同和購買發(fā)票等
• 質(zhì)量體系的梳理：所有項目參與人員的培訓記錄和個人文檔的梳理，SOP的梳理等

• 樣品管理的混亂，不能追蹤樣品取出和歸還時間、不能追蹤位置、樣品丟失和樣品量和實際使用不一致等情況
• 生物樣本分析的方法學驗證原始數(shù)據(jù)與遞交的方法學驗證報告的不一致情況
• 核查生物樣本分析中原始分析批中標準曲線回歸計算回算濃度與生物分析報告的不一致性情況，以及生物樣品的測定結(jié)果與生物分析報告的不一致性的情況
• 遞交的申報圖譜和現(xiàn)場源數(shù)據(jù)的不一致性情況
• 數(shù)據(jù)傳輸文件和分析報告的不一致

• 對樣品接收的全流程進行梳理，包括寄送的快遞單、溫控記錄、溫控校準證書；樣品接收記錄、樣品清點記錄；樣品儲存記錄；樣品使用歸還記錄；樣品實物的確認；樣品實物標簽的確認等
• 梳理方法學驗證計劃和原始數(shù)據(jù)的一致性，以及和總結(jié)報告的一致性
• 梳理樣品分析計劃和檢測實施過程的一致性，以及檢測結(jié)果和SOP的一致性
• 梳理申報圖譜和實驗室數(shù)據(jù)的一致性和完整性
• 數(shù)據(jù)傳輸文件，要找到當時傳輸?shù)脑次募?。梳理：?shù)據(jù)傳輸協(xié)議、傳輸文件、傳輸郵件、數(shù)據(jù)接收確認文件等

• 內(nèi)標的選擇和使用，同位素內(nèi)標可極大提高方法的準確性和可靠性，減少因個體基質(zhì)效應差異引起的內(nèi)標響應變異導致結(jié)果的異常。指導原則里明確推薦，建議使用氘代內(nèi)標
• 標準曲線濃度范圍不合適，所有未知樣品的檢測濃度低于MQC
• 測母藥還是代謝物，通常母藥是必須要檢測，主要代謝物和活性代謝物通常也需要檢測
• 凍融穩(wěn)定性，短期穩(wěn)定性等穩(wěn)定性結(jié)果不能支持實驗不同溫度的需要
• 高脂和溶血基質(zhì)效應，未考察
• 全血穩(wěn)定性考察，未考察
• ISR，未考察

• 內(nèi)標確認，如果未使用氘代內(nèi)標；著重關注方法的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性以及內(nèi)標響應的一致性，檢測結(jié)果是否出現(xiàn)個體差異
• 梳理樣品檢測濃度，分析標準曲線和質(zhì)控設置是否符合法規(guī)的要求
• 目標待測物是否符合法規(guī)的要求以及合理性
• 所有穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，實驗過程中是否有超穩(wěn)定性結(jié)果；穩(wěn)定性樣品的配制，取用和剩余穩(wěn)定性樣品的標簽和實物的確認
• 高脂和溶血基質(zhì)效應結(jié)果梳理
• 全血穩(wěn)定性結(jié)果的梳理，全血穩(wěn)定性條件和臨床采樣條件的一致性
• 是否考察ISR，ISR結(jié)果是否有系統(tǒng)偏差等

針對以上暴露的問題以及CFDI的核查重點，在承接實施臨床生物樣本分析研究時，應確保實驗室具備完善合規(guī)的質(zhì)量管理及運營體系，并如實、全面記錄和報告研究過程和數(shù)據(jù)。在項目現(xiàn)場核查準備時應對項目背景、項目實施過程、申報過程和發(fā)補過的內(nèi)容等進行全面梳理。重點要梳理之前發(fā)補過的內(nèi)容、調(diào)查（如有）、樣品實物、中斷和特殊情況分析批、實驗過程全部數(shù)據(jù)是否都已申報、標準品和臨床樣品運輸過程和使用過程的溫控記錄、實驗室重點設備比如LC-MS/MS、離心機、冰箱等的維護記錄，校準記錄和使用記錄等。在現(xiàn)場核查過程中，積極主動配合核查老師，有理、有據(jù)、如實的回答核查問題。針對未次會議上核查老師現(xiàn)場公布的核查發(fā)現(xiàn)項，需要在規(guī)定的回復期限內(nèi)，對核查問題進行整改、回復，并通過郵件和郵寄的方式對相關資料進行反饋。